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Actualmente en los países desarrollados, aproximadamente un 6-8% padece un déficit auditivo de grado variable. La hipoacusia puede tener un origen ambiental (ototóxicos, trauma acústico, infecciones, envejecimiento, etc) o un origen genético. Se estima que aproximadamente el 60-80% de los casos de hipoacusia de origen precoz tienen un origen genético (1). Aunque la mayor parte de las hipoacusias de etiología genética están presentes al nacimiento (congénitas), un porcentaje no desdeñable aparecerá de forma progresiva con el paso de los años. Estos casos de hipoacusia genética de inicio tardío explican algunos de los pacientes no detectados en el screening neonatal. Así, observamos en países desarrollados un incremento progresivo en la prevalencia de hipoacusia bilateral permanente, siendo al nacimiento de 1,33 por 1000 nacidos vivos (2) e incrementando a 2,85 por 1000 niños en la etapa escolar primaria (3,4) y 3,5 por 1000 en adolescentes (2).
En la era de la medicina de precisión, intentar obtener un diagnóstico etiológico de la hipoacusia es imperativo, siendo los estudios genéticos la prueba con mayor rendimiento diagnóstico por encima de las pruebas de imagen y las de laboratorio (excepto la detección del CMV). En los adultos se desconoce el porcentaje de casos en los que subyace una causa genética porque hay menos conocimiento en ese grupo de edad hasta la fecha. Se estima que aproximadamente un 40-50% de las hipoacusias originadas en la edad adulta tiene un origen genético.
En la actualidad se estima que un 80% de las hipoacusias se desarrollan posteriormente a la segunda década de la vida. Tradicionalmente la hipoacusia en la edad adulta se ha atribuido a factores ambientales y al envejecimiento, dejando el estudio genético relegado al estudio de las hipocusias desarrolladas de forma precoz. En los últimos 10 años se ha incrementado la literatura publicada sobre el estudio genético en la hipoacusia del adulto, describiéndose en estudios genómicos una interacción compleja entre factores genéticos que producen susceptibilidad a factores ambientales (ototóxicos, envejecimiento y traumatismo acústico). Estos estudios a pesar de estudiar el genoma completo tienen el inconveniente de tener un poder estadístico bajo. El primer gen en alcanzar significación estadística fue GRM7 (5–7).
Definiciones y conceptos
En las bases de datos de referencia (http://hereditaryhearingloss.org) existen hasta agosto del año 2021 un total de 124 genes asociados a hipoacusia no sindrómica. Se han descrito como causa de hipoacusia no sindrómica 51 genes de herencia autosómica dominante, 77 autosómica recesiva y 5 ligados al cromosoma X.
- Hipoacusia congénita: hipoacusia presente al nacimiento producida por la incapacidad de oído para convertir la energía mecánica vibratoria del sonido en impulsos nerviosos (energía eléctrica). Puede clasificarse a su vez en conductiva, neurosensorial o mixta (8). El 80% es de origen genético (9).
- Hipoacusia genética: hipoacusia originada a partir de alteraciones en uno o varios genes. Puede ser hereditaria o producirse por mutaciones de novo.
- Clasificación según la etapa en el desarrollo del lenguaje:
- Prelingual: pérdida auditiva presente antes del desarrollo del lenguaje. El 80% es de origen genético.
- Postlingual: pérdida auditiva desarrollada posterior al desarrollo de un lenguaje normal.
- Clasificación según la presencia de malformaciones o alteraciones médicas asociadas, la hipoacusia hereditaria puede ser:
- No sindrómica (80%): pérdida auditiva aislada con o sin malformaciones en el oído interno pero sin malformaciones o alteraciones médicas de otros órganos.
- Sindrómica (20%): pérdida auditiva que asocia la presencia de alteraciones médicas o malformaciones en otros órganos, incluido el oído externo.
- Según el patrón de herencia las hipocusias no sindrómicas pueden clasificarse en:
- Autosómicas recesivas (80%)
- Autosómicas dominantes (20%)
- Mitocondriales, ligadas al cromosoma X y ARN (<1%)
- Tecnologías disponibles para el diagnóstico genético de la hipoacusia (10,11)
- Secuenciación Sanger: desarrollada en el año 1975 y basada en la técnica de la PCR (permite la secuenciación de uno o pocos genes, con un alto costo y realización dificultosa).
- Secuenciación genómica de nueva generación (NGS, ¨Next generation sequencing). Dependiendo del tipo de estudio pueden clasificarse en:
- Genoma completo (WGS, ¨Whole genoma sequencing): secuenciación de todo el genoma
- Exoma (WES, ¨Whole exome sequencing): secuenciación de las regiones del genoma que codifican la información necesaria para la síntesis de proteínas. Tiene la ventaja de no estar limitado por el conocimiento actual de los genes asociados a hipoacusia al estudiar todos los genes conocidos. El inconveniente que conlleva es la dificultad para establecer una relación causal con las variantes genéticas identificadas y los hallazgos incidentales relacionados con otros genes no implicados en la hipoacusia.
- Panel de genes: secuenciación de genes asociados con una enfermedad concreta (actualmente se consideran el mejor método de estudio para las hipoacusias genéticas con un rendimiento en torno al 50%). Limitado por el conocimiento actual de los genes asociados a hipoacusia.
Hipoacusias genéticas no sindrómicas( HGNS)
Se estima que un 80% de las hipoacusias prelinguales son no sindrómicas. De estas el 20% presenta una herencia autosómica dominante, 80% autosómica recesiva y menos del 1% ligada al cromosoma X.
La nomenclatura clásica para describir los genes asociados a hipoacusia utiliza las siglas DFN ¨Deafness¨ seguida de una letra (A, B, o C) que indica el patrón de herencia y por último un número que indica el orden del mapeo genético. Las letras A, B o X indican un patrón de herencia autosómico dominante, recesivo y ligado al cromosoma X, respectivamente.
Hipoacusias no sindrómicas autosómicas dominantes
Las hipoacusias no sindrómicas autosómicas dominantes suelen presentarse como una hipoacusia postlingual progresiva, aunque existen excepciones que pueden presentarse de forma prelingual (ej, DFNA3 para las variantes patogénicas de GJB2 y GJB6, que codifican para las conexina 26 y 30 respectivamente). Habitualmente afectan las frecuencias agudas aunque algunas variantes pueden alterar las frecuencias graves (ej. WFS1 (DFNA6/14/38)).
Hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas
Las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas se presentan habitualmente como una prelingual severo-profunda estable. Aunque son más de 75 los genes asociados a este patrón de herencia, la mutación más prevalente es la del gen GJB2, representando el 50% de los casos.
Hipoacusias no sindrómicas ligadas al cromosoma X
Las hipoacusias no síndromicas ligadas al cromocoma x suelen manifestarse como hipoacusias progresivas con afectación de todas las frecuencias y pueden ser pre/post linguales.
Hipoacusias no sindrómicas de herencia mitocondrial
Aunque la mayor parte de las mutaciones mitocondriales producen enfermedades multisistémicas de herencia materna, existen un subgrupo de genes mitocondriales que producen hipoacusia no sindrómica. La mutación más frecuente es la del gen MT-RNR1 (variante 1555G>A) que produce una hipoacusia que puede ser inducida tras la administración de dosis apropiadas de aminoglucocidos.
Hipoacusias genéticas sindrómicas (HGS)
Las HGS representan el 20% de las hipoacusias genéticas. Actualmente hay descritos más de 400 síndromes que incluyen la hipoacusia como parte de sus manifestaciones. Al igual que las hipocusias no sindrómicas también se clasifican según el patrón de herencia en autosómicas dominantes, recesivas o de herencia mitocondrial.
Hipoacusias sindrómicas de herencia autosómica dominante
Las hipoacusias sindrómicas autosómicas dominantes suelen manifestarse como hipoacusias neurosensoriales de grado y edad de inicio variable. Las características fenotípicas de los síndromes más frecuentes pueden facilitar el proceso diagnóstico y guiar la confirmación genética. En orden descendente de frecuencia se encuentran el síndrome de Waardemburg (alteraciones pigmentarias en piel, pelo y heterocromía iridis), síndrome braquio-oto-renal (fístulas/quistes branquiales, alteraciones renales), neurofibromatosis tipo II (schwannoma vestibular) y CHARGE (malformaciones oído medio e interno). Producidos por mutaciones en los genes PAX3, EYA1, NF2 y CH7 respectivamente.
Hipoacusias sindrómicas de herencia autosómica recesiva
Las hipoacusias sindrómicas autosómicas recesivas suelen manifestarse de forma congénita y con un grado severo-profundo. Las características fenotípicas de los síndromes más frecuentes pueden facilitar el proceso diagnóstico y guiar la confirmación genética. En orden descendente de frecuencias se encuentran el síndrome de Usher (arreflexia vestibular, retinosis pigmentaria), síndrome de Pendred (bocio, dilatación del acueducto vestibular), Jervell/Lange-Nielsen (síncopes de repetición en la infancia) y síndrome de Stickler (cataratas, miopía, desprendimientos de retina). Estos síndromes están producidos por mutaciones en los genes USH1C , SLC26A4, KCNE1 y COL2A1 respectivamente, aunque son varias las mutaciones que pueden causar cada uno de los síndromes.
Hipoacusias sindrómicas de herencia ligada al cromosoma X
Las hipoacusias sindrómicas ligadas al cromosoma X suelen manifestarse como hipoacusias neurosensoriales de grado y edad de inicio variable (pre o postlingual). Entre los síndromes más característicos se encuentran el síndrome de Alport (síndrome nefrótico, lenticono anterior) y el síndrome de Mohr-Tranebiaerg (distonía, ataxia, atrofia óptica). Producidos por mutaciones en los genes COL4A5 y TIMM8A respectivamente.
Estrategia de evaluación genética
Según las recomendaciones de la CODEPEH (Comisión para la detección precoz de la sordera infantil) y la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (10,11), se recomienda realizar un estudio genético a toda hipoacusia de etiología no filiada. Esto permite evitar pruebas diagnósticas innecesarias, ofrecer un adecuado consejo genético, realizar una estimación pronóstica del curso de la hipoacusia para guiar su tratamiento y reducir la ansiedad del paciente.
Previo al estudio genético debe realizarse una anamnesis dirigida a identificar antecedentes personales y familiares (árbol genealógico de tres generaciones) relacionados con hipoacusia, una exploración física completa en búsqueda de rasgos fenotípicos que orienten a síndromes específicos y una adecuada explicación al paciente y su familia sobre los estudios a realizar, sus objetivos y obtención del consentimiento informado. El esquema 1 resume el algoritmo del diagnóstico genético de la hipoacusia.
Rendimiento del estudio genético
Según la literatura actual (12), se estima que el rendimiento diagnóstico en la hipoacusia congénita, edad infantil y adolescencia es del 44, 29 y 28% respectivamente. El rendimiento de los paneles genéticos puede estar condicionado por factores propios del paciente como son la edad del paciente, uni o bilateralidad de la hipoacusia y el patrón de herencia. El rendimiento más alto de obtiene al estudiar pacientes con hipoacusia congénita bilateral. Esta variabilidad cobra especial importancia al momento de seleccionar el tipo de estudio a realizar en cada paciente (mutación GJB2/deleciones GJB6, páneles genéticos, exomas, etc)
Conclusiones
- Actualmente se estima que un 60-80% de la hipoacusia precoz y un 40-50% de la hipoacusia en la edad adulta presentan un origen genético o al menos una predisposición genética.
- La hipoacusia congénita se manifiesta de forma más frecuente como una hipoacusia bilateral severo-profunda no sindrómica (80%) y un patrón de herencia autosómico recesivo en el 80% de los casos.
- La alteración genética más frecuentemente asociada a la hipoacusia genética no sindrómica autosómica recesiva es la mutación de GJB2
- En la era de la medicina de precisión, intentar obtener un diagnóstico etiológico de la hipoacusia es imperativo, siendo los estudios genéticos la prueba con mayor rendimiento diagnóstico por encima de las pruebas de imagen y las de laboratorio (excepto la detección del CMV)
- Previo a iniciar un estudio genético debe realizarse una adecuada valoración con una anamnesis y exploración dirigidas, explicación de los objetivos y rendimientos de las pruebas y obtención del consentimiento informado.
- El estudio genético de la hipoacusia en la edad adulta ha cobrado especial importancia en la última década y el conocimiento de genes asociados a la misma será cada vez más amplio permitiendo mejorar el algoritmo diagnóstico de la misma que en este momento se encuentra limitado por el conocimiento actual
Bibliografía
1. Gorjón PS, González FS, González FB. HIPOACUSIAS DE ORIGEN GENÉTICO.
2. Morton CC, Nance WE. Newborn Hearing Screening — A Silent Revolution. N Engl J Med. 2006;354(20):2151-2164. doi:10.1056/NEJMra050700
3. Watkin P, Baldwin M. The longitudinal follow up of a universal neonatal hearing screen: The implications for confirming deafness in childhood. Int J Audiol. 2012;51(7):519-528. doi:10.3109/14992027.2012.673237
4. Fortnum HM, Summerfield AQ, Marshall DH, Davis AC, Bamford JM. Prevalence of permanent childhood hearing impairment in the United Kingdom and implications for universal neonatal hearing screening: questionnaire based ascertainment study. 2001;323.
5. Wells HRR, Newman TA, Williams FMK. Genetics of age‐related hearing loss. J Neurosci Res. 2020;98(9):1698-1704. doi:10.1002/jnr.24549
6. Newman DL, Fisher LM, Ohmen J, et al. GRM7 variants associated with age-related hearing loss based on auditory perception. Hear Res. 2012;294(1-2):125-132. doi:10.1016/j.heares.2012.08.016
7. Ahmadmehrabi S, Brant J, Epstein DJ, Ruckenstein MJ, Rader DJ. Genetics of Postlingual Sensorineural Hearing Loss. The Laryngoscope. 2021;131(2):401-409. doi:10.1002/lary.28646
8. Korver AMH, Smith RJH, Van Camp G, et al. Congenital hearing loss. Nat Rev Dis Primer. 2017;3(1):16094. doi:10.1038/nrdp.2016.94
9. Shearer AE, Hildebrand MS, Smith RJ. Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview. :27.
10. Núñez-Batalla F, Jáudenes-Casaubón C, Sequí-Canet JM, Vivanco-Allende A, Zubicaray-Ugarteche J, Cabanillas-Farpón R. Diagnóstico etiológico de la sordera infantil: recomendaciones de la CODEPEH. Acta Otorrinolaringológica Esp. 2017;68(1):43-55. doi:10.1016/j.otorri.2016.05.002
11. Alford RL, Arnos KS, Fox M, et al. American College of Medical Genetics and Genomics guideline for the clinical evaluation and etiologic diagnosis of hearing loss. Genet Med. 2014;16(4):347-355. doi:10.1038/gim.2014.2
12. Sloan-Heggen CM, Bierer AO, Shearer AE, et al. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016;135(4):441-450. doi:10.1007/s00439-016-1648-8
Otros:
1. Van Camp G, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss Homepage. https://hereditaryhearingloss.org
2. Hereditary Hearing Loss and Its Syndromes, 3rd edn. Toriello HV, Smith S (eds). Oxford University Press: New York, NY, 2013.
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